Los Santos: en soldränkta metropolen full av självhjälp gurus, starlets och blekning kändisar, en gång avundsjuka på den västra världen, nu kämpar för att hålla sig flytande i en tid av ekonomisk osäkerhet och billigt reality-TV. Mitt i tumultet, tre mycket olika brottslingar Rita egna chanserna för överlevnad och framgång: Franklin, en tidigare gatan gangster, nu ser för riktiga möjligheter och allvarliga pengar; Michael, en professionell ex-con vars pensionsålder är mycket mindre ljus än han hoppades det skulle vara; och Trevor, en våldsam galning som drivs av risken för en billig hög och den nästa stor poängen. Slut på alternativ, riskerar besättningen allt i en serie av djärva och farliga heists som kunde in dem för livet.
Grand Theft Auto V är första GTA sedan den ursprungliga Grand Theft Auto där spelaren tar kontroll över flera tecken. En unik växelsystem tillåter spelaren att växla mellan tecken nästan direkt och helst när off-mission. Ett antal uppdrag kommer att omfatta alla tre huvudpersoner som gör att du kan växla mellan dem att spela olika delar av uppdraget. Därför kan du till exempel växla mellan spelar som en helikopterpilot, en krypskytt och mannen på marken, vilket innebär att du alltid är i åtgärden.